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La mutación KRAS A146T es una sustitución puntual en el codón 146 del gen KRAS (exón 4), reemplazando alanina por treonina. Esta mutación ocurre en una región de la proteína KRAS que interactúa con GDP/GTP e influye en cómo KRAS cambia entre estados activos e inactivos Frontiersin.org.
Estudios bioquímicos muestran que KRASA146T aumenta la tasa de intercambio de nucleótidos mediada por SOS e intrínseca (disociación de GDP), lo que lleva a una carga más rápida de GTP y activación de KRAS PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. A diferencia de las mutaciones comunes en el codón 12 (que principalmente deterioran la hidrólisis de GTP evitando la inactivación mediada por GAP), el efecto oncogénico de A146T deriva del intercambio acelerado de GDP-GTP en lugar de la insensibilidad pronunciada a GAP PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV.
En términos más simples, KRAS A146T mantiene la proteína KRAS activa al acelerar el "interruptor de encendido" (intercambio de nucleótidos) sin bloquear significativamente el "interruptor de apagado" (hidrólisis de GTP). Esta mutación fue identificada por primera vez como una variante oncogénica en el cáncer colorrectal (CRC) en 2006 PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Notablemente, las mutaciones KRAS A146 (incluyendo A146T y A146V) parecen ser selectivas por tejido. Se encuentran predominantemente en tumores colorrectales y son raras en otros cánceres (por ejemplo, las alteraciones en el codón 146 rara vez se ven en el adenocarcinoma de pulmón, que está dominado por mutaciones en los codones 12/13) PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV.
Esto sugiere que el alelo KRASA146T confiere una ventaja de crecimiento principalmente en el contexto celular del colon PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Como otras mutaciones activadoras de KRAS, A146T impulsa una señalización aberrante a través de vías como RAF-MEK-ERK y PI3K-AKT, promoviendo la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Es importante destacar que cualquier mutación activadora de KRAS (incluyendo A146T) causa resistencia a la terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos contra EGFR. De hecho, los mutantes del codón 146, al igual que los del codón 12, no responden a tratamientos anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab o panitumumab) PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV.
En resumen, KRAS A146T es una variante oncogénica de KRAS que es bioquímicamente distinta, pero funcionalmente similar en su resultado final (activación constitutiva de KRAS) a las mutaciones clásicas en los codones 12/13, y ocurre predominantemente en el cáncer de colon.
KRAS está mutado en aproximadamente 40-50% de los cánceres colorrectales PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. La gran mayoría de estas mutaciones ocurren en los codones 12 y 13 (exón 2). En contraste, las mutaciones en el codón 146 (exón 4) son menos frecuentes, pero clínicamente relevantes. KRAS A146T es una variante relativamente rara, representando aproximadamente 4% de todos los casos de CRC metastásico PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV.
Cuando se consideran solo los tumores mutantes de KRAS, las mutaciones en el codón 146 representan aproximadamente 8-10% de las mutaciones KRAS en CRC PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. De hecho, algunos estudios han observado que A146 es la tercera mutación más común de KRAS en CRC metastásico, después de las variantes principales en los codones 12 y 13 PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Esto resalta la necesidad de incluir el exón 4 en los paneles de prueba de mutaciones de KRAS, ya que los diagnósticos de rutina que solo examinan el exón 2 podrían pasar por alto este subconjunto PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV.
Por comparación, las mutaciones KRAS más comunes en el cáncer de colon ocurren en los codones 12 y 13. Las mutaciones específicas más prevalentes son:
Otros mutaciones de KRAS (G12C, G12A, G12S, Q61, K117, etc.) constituyen el resto. Para contexto, las mutaciones en los codones 61 y 117 aparecen cada una en solo ~1–3% de CRC PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV.
Por lo tanto, aunque A146T es claramente menos común que G12D/V o G13D, es una de las mutaciones de KRAS “no clásicas” más frecuentes en el cáncer de colon.
| Mutación KRAS | Prevalencia en CRC | Pronóstico | Respuesta al Tratamiento |
|---|---|---|---|
| A146T (Exón 4) | ~4% de CRC (~8–10% de casos mutantes de KRAS) | Datos mixtos; históricamente no se consideraba peor que codón 12/13, pero datos recientes sugieren peores resultados en casos metastásicos | Anti-EGFR: Sin respuesta. Quimioterapia+Bevacizumab: Beneficios similares a otros mutantes de KRAS, pero comportamiento agresivo sugiere necesidad de terapia intensiva |
| G12D (Exón 2) | 20–30% | Pronóstico desfavorable comparado con KRAS tipo salvaje | Anti-EGFR: Sin respuesta. Quimioterapia+Bevacizumab: Beneficios estándar |
| G12V (Exón 2) | 20–25% | Peor pronóstico entre las variantes de KRAS | Anti-EGFR: Sin respuesta. Quimioterapia+Bevacizumab: Beneficio significativo en OS |
| G13D (Exón 2) | 15–20% | Pronóstico intermedio | Anti-EGFR: Algunos informes sugieren beneficio ocasional. Quimioterapia+Bevacizumab: Beneficio estándar |
Fuentes: Datos de prevalencia y pronóstico de referencia.
Datos de respuesta al tratamiento de referencia
KRAS Mutante vs Tipo Salvaje: Está bien establecido que, en general, las mutaciones de KRAS confieren un peor pronóstico en cáncer colorrectal. Los pacientes con tumores KRAS mutantes tienen una menor supervivencia en comparación con aquellos con tumores KRAS tipo salvaje PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Por ejemplo, un metaanálisis de CRC metastásico encontró que incluso con terapias modernas, la supervivencia global media fue de 20.2 meses para pacientes KRAS mutantes frente a 24.5 meses para KRAS tipo salvaje FRONTIERSIN.ORG. Por lo tanto, cualquier mutación de KRAS es un factor pronóstico negativo.
Pronóstico de A146T: El impacto pronóstico de la mutación KRAS A146T ha sido un tema de análisis en evolución. Análisis retrospectivos anteriores sugirieron que los tumores con mutaciones en el codón 146 tenían resultados comparables o incluso ligeramente mejores que los con mutaciones en el codón 12. Por ejemplo, un estudio epidemiológico señaló que los cánceres colorrectales con mutaciones en el codón 146 no mostraban diferencias significativas en la supervivencia en comparación con otros casos mutantes de KRAS PUBMED.NCBI.NLM.NIH.GOV. De hecho, un informe observó que los CRC con mutaciones en el codón 146 estaban asociados con una mejor supervivencia global que los mutantes del codón 12 PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Sin embargo, estas observaciones pueden haber estado influenciadas por poblaciones de pacientes en estadios tempranos. Datos más recientes sobre cáncer avanzado muestran una perspectiva diferente.
Un análisis de 2021 realizado por van ’t Erve et al. examinó pacientes con CRC metastásico con diversas variantes de KRAS. Identificaron las mutaciones KRAS A146 como un subgrupo de alto riesgo. Los pacientes con mutaciones A146 tenían una carga tumoral significativamente mayor y una supervivencia mucho peor en comparación con aquellos con mutaciones comunes en el exón 2 de KRAS PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Específicamente, la supervivencia global media para los pacientes con mutación A146 fue de solo 10.7 meses, frente a 26.4 meses en pacientes con mutaciones KRAS G12 en esa cohorte PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Esto sugiere que en el contexto metastásico, KRAS A146T puede indicar un pronóstico particularmente pobre. El riesgo de muerte del grupo A146 fue aproximadamente 2.5 veces mayor que el del grupo G12 PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Estos pacientes también presentaban niveles mucho más altos de ADN tumoral circulante, reflejando una mayor carga tumoral. Los autores concluyeron que el CRC con mutación KRAS A146 representa un subtipo agresivo y distinto, lo que podría justificar enfoques terapéuticos más intensivos.
Es importante conciliar estos hallazgos aparentemente contradictorios. En estadios tempranos o poblaciones generales con CRC, la presencia de una mutación A146 no parece empeorar drásticamente los resultados en comparación con otras mutaciones de KRAS PUBMED.NCBI.NLM.NIH.GOV. De hecho, algunos han informado tendencias levemente favorables para mutaciones en el exón 4 (codones 146/117) en ciertos contextos FRONTIERSIN.ORG. Sin embargo, en enfermedad metastásica, A146T puede indicar una biología tumoral más difícil de controlar, resultando en una menor supervivencia si no se trata adecuadamente PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Una posible explicación es que todos los tumores con A146T mantienen KRAS activo (impulsando el crecimiento), pero solo un subconjunto manifiesta un fenotipo muy agresivo, especialmente aquellos que progresan a metástasis generalizadas. Además, las diferencias en el tratamiento y las co-mutaciones podrían explicar la variabilidad en los resultados entre estudios. En resumen, KRAS A146T debe considerarse una mutación oncogénica con al menos las mismas implicaciones pronósticas adversas que las mutaciones clásicas de KRAS, y posiblemente peores en el contexto de enfermedad avanzada.
Pronóstico de Variantes Comunes de KRAS: Las mutaciones de KRAS en su conjunto empeoran el pronóstico en el cáncer de colon. Entre ellas, A146T y G12V destacan por conferir los peores resultados (A146T en CRC avanzado y G12V en general).
Datos Específicos de Supervivencia para KRAS A146T: Las estadísticas publicadas sobre la supervivencia del cáncer de colon con la mutación KRAS A146T son limitadas, dada la rareza de esta mutación. El estudio de van ’t Erve et al. proporciona uno de los pocos datos disponibles: en un contexto metastásico (pacientes con metástasis hepáticas colorrectales no resecables en terapia de primera línea), la mediana de supervivencia global fue de ~10.7 meses para pacientes con la mutación KRAS A146 PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Esto es notablemente corto, reflejando el curso agresivo de la enfermedad en este subgrupo (en comparación, los pacientes con la mutación KRAS G12 en el mismo estudio tuvieron una mediana de SG de 26.4 meses). Es importante enfatizar que esta cifra proviene de una cohorte con alta carga tumoral bajo condiciones de ensayo clínico, por lo que los 10.7 meses no representan un número universal para todos los casos A146T, pero subraya la posible gravedad.
Fuera de ese estudio, no existe una curva de supervivencia publicada específicamente para A146T en una población general. En su lugar, A146T suele agruparse con otras mutaciones del exón 4. Los datos de grandes bases de datos (incluyendo cánceres en etapas tempranas) sugieren que tener una mutación en el codón 146 no empeora ni mejora significativamente la supervivencia en comparación con una mutación en el codón 12/13 de KRAS. En otras palabras, los pacientes con la mutación A146T siguen en general el mismo patrón que el “cáncer colorrectal con mutación KRAS” en términos generales, especialmente cuando la enfermedad está localizada o se trata quirúrgicamente. Por ejemplo, Imamura et al. informaron que no había diferencias pronósticas entre mutaciones en el codón 146 y el codón 12/13 en una cohorte de más de 1000 casos de cáncer colorrectal, después de ajustar por otros factores PUBMED.NCBI.NLM.NIH.GOV.
Supervivencia General para el Cáncer Colorrectal con Mutación KRAS: Si no se dispone de tasas específicas de supervivencia para A146T, podemos analizar los puntos de referencia generales de supervivencia para el cáncer de colon metastásico con mutación KRAS. En la era de la quimioterapia combinada y los tratamientos biológicos, la mediana de supervivencia para pacientes con cáncer colorrectal metastásico no seleccionados ahora supera los 2 años en muchos casos. Sin embargo, los casos con mutación KRAS tienden a tener una evolución un poco peor que los casos sin mutación en RAS (en parte porque no pueden beneficiarse de los inhibidores de EGFR). Por ejemplo:
En resumen, el cáncer de colon metastásico con mutación KRAS tiene un pronóstico más desfavorable que el tipo salvaje, con una mediana de supervivencia de alrededor de ~20 meses en series contemporáneas. Los datos específicos sobre KRAS A146T sugieren que podría situarse en el extremo inferior de ese espectro en la enfermedad avanzada (potencialmente <1 año de mediana de SG si no se maneja de manera óptima). Para la enfermedad en etapas más tempranas, la presencia de A146T no cambia drásticamente las tasas de curación; estos pacientes aún pueden ser curados mediante cirugía si el tumor está localizado, de manera similar a otros casos con mutación en KRAS.
Antecedentes: FOLFOX (5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) combinado con bevacizumab (un anticuerpo monoclonal anti-VEGF) es un esquema estándar de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, especialmente en pacientes con tumores con mutación KRAS. Dado que los tumores con mutación KRAS no responden a la terapia anti-EGFR, la estrategia habitual es utilizar quimioterapia junto con un agente antiangiogénico como bevacizumab. La cuestión es cuánto mejora este régimen los resultados y si su eficacia varía según mutaciones KRAS específicas (como A146T).
Eficacia general de FOLFOX+Bev: Numerosos ensayos y metaanálisis han demostrado que agregar bevacizumab a la quimioterapia de primera línea mejora los resultados en el cáncer colorrectal metastásico. Un metaanálisis de 9 ensayos aleatorizados encontró que la quimioterapia + bevacizumab prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) en comparación con la quimioterapia sola PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Específicamente, la adición de bevacizumab redujo el riesgo de progresión en ~34% (HR ~0.66) y el riesgo de muerte en aproximadamente 16% (HR 0.84) PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. En términos prácticos, esto a menudo se traduce en una ganancia de algunos meses en la mediana de supervivencia. Por ejemplo, la mediana de OS podría mejorar de aproximadamente 20 meses con quimioterapia sola a 24 meses con quimioterapia + bevacizumab en una población promedio de pacientes FRONTIERSIN.ORG. Notablemente, el beneficio de bevacizumab se observó en todos los estados de KRAS; no está restringido a los subgrupos de tipo salvaje o mutante. De hecho, bevacizumab es una de las opciones clave para pacientes con KRAS mutante, ya que carecen de otras terapias dirigidas.
Evidencia en pacientes con mutación KRAS: Bevacizumab parece conferir un beneficio de supervivencia en el cáncer de colon con KRAS mutante similar al observado en el tipo salvaje. Petrelli et al. compararon los resultados según el estado de RAS y confirmaron que, si bien los pacientes con RAS mutante tienen peores pronósticos basales, aquellos que recibieron bevacizumab aun así vivieron más tiempo que aquellos que no lo hicieron, y la magnitud del beneficio fue comparable FRONTIERSIN.ORG. En un análisis, los pacientes con KRAS mutante en quimio+bev tuvieron una mediana de OS de ~20.2 meses frente a aproximadamente 13-16 meses históricamente sin bevacizumab, lo que indica una mejora clara.
Al observar variantes específicas de KRAS, datos emergentes sugieren que algunas mutaciones podrían beneficiarse especialmente de la terapia anti-VEGF:
Un estudio observacional de 2022 de Lavacchi et al. estratificó pacientes metastásicos con KRAS mutante según variante y tratamiento. Encontraron que agregar bevacizumab a la quimioterapia de primera línea se asoció con una mejora significativa en algunos subgrupos. En pacientes con KRAS G12V (a menudo el grupo de peor pronóstico), bevacizumab más quimio más que duplicó la mediana de supervivencia global (32.0 vs 14.0 meses en su serie). Esto sugiere que los tumores impulsados por G12V, que tienden a ser altamente angiogénicos, obtienen un beneficio sustancial de la inhibición de VEGF. De manera similar, los pacientes con KRAS G13D experimentaron una mejora significativa en PFS con bevacizumab (mediana de PFS ~10.4 meses con bev frente a menor sin él). En contraste, para G12D el beneficio de bevacizumab no fue tan claro (aunque G12D sigue beneficiándose en línea con el efecto de clase).
La base biológica es que mutaciones como G12V activan fuertemente la vía RAF-MEK-ERK y pueden regular al alza factores proangiogénicos (por ejemplo, se ha vinculado G12V con mayor producción de VEGF-A). Bevacizumab apunta a esta angiogénesis, lo que podría ralentizar desproporcionadamente los tumores G12V. Sin embargo, todos los tumores con KRAS mutante dependen del suministro sanguíneo, por lo que la inhibición de VEGF proporciona al menos alguna ventaja de manera general.
Enfoque en KRAS A146T: Lamentablemente, ningún ensayo clínico hasta la fecha ha reportado resultados separados para pacientes con KRAS A146T debido a la baja frecuencia de esta mutación. La mayoría de los ensayos y análisis de subgrupos agrupan A146T dentro de "otros KRAS" o simplemente "KRAS mutante". Por lo tanto, debemos inferir su respuesta a FOLFOX+Bev a partir de principios generales y observaciones limitadas:
Resumen del impacto de FOLFOX+Bev: El régimen de 5-FU/oxaliplatino más bevacizumab ha demostrado aumentar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el cáncer de colon metastásico PMC.NCBI.NLM.NIH.GOV. Para mutaciones KRAS de alto riesgo como A146T, FOLFOX+Bev sigue siendo la mejor opción disponible en primera línea, con la posibilidad de tratamientos más agresivos según la situación individual del paciente, dada su tendencia a peores resultados.
Vale la pena destacar la investigación en curso sobre terapias dirigidas a KRAS (por ejemplo, inhibidores de MEK o inhibidores de KRAS específicos para alelos). Sin embargo, ninguna de ellas es aún un estándar para KRAS A146T. Existe alguna evidencia preclínica de que la dependencia de la vía MEK/ERK es pronunciada en células de CRC mutantes en el codón 146 FRONTIERSIN.ORG, lo que genera esperanzas de que los inhibidores de MEK puedan ser efectivos para este subconjunto en el futuro. Por ahora, la combinación de quimioterapia citotóxica y bevacizumab sigue siendo la piedra angular, y se recomienda la inscripción en ensayos clínicos para pacientes con variantes raras de KRAS como A146T.